Les frères Salvatore doivent désormais faire face à leur nouvelle condition de vampires et fuir leur ville natale pour échapper à des chasseurs de vampires. Refugiés à la Nouvelle-Orléans, Stefan tombe amoureux d'une humaine alors que Damon est capturé par un être sadique et sans pitié.

En cavale, Elena et Damon, rejoints par Bonnie et Meredith, sont en route pour le royaumes des ombres, une dimension parallèle peuplée de démons et damnés où ils espèrent retrouver Stefan.